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后台讲解
酰胺类化合物宽泛存在于自然和合成份子中，可用做药物、杀虫剂、合成或生物会合材料。保守酰胺合成是用酰氯或酸酐对胺举行N-酰化来完结的，但是这些办法存在试剂褂讪性差、保管期有限以及腐化性较强的弊病。罕见的酰胺化反响缩合剂包含DCC、EDC、CDI、PyBOP、BOP、T3P、HATU和HBTU等，不过这些缩合剂较为昂贵，纯化办法较为噜苏。
近几十年来，有机硼烷催化直接酰胺化的探索一贯处在前沿。曾经开垦了几种办法，个中，宽泛运用的有硼酸(Scheme1i)、硼酸化合物(Scheme1ii)和硼酸酯(Scheme1iii)的催化办法。探索人员开垦了胺硼烷做为酰胺化试剂的新办法(Scheme1iv)，该办法须要3当量的酸，与低沸点温和态胺反响生成酰胺，但须要制备用于酰胺化的单个胺-硼烷络合物，关于高沸点和固体胺制备硼烷复合物是较艰难的。本文报导氨-硼烷做为催化剂，用于芬芳族和脂肪族羧酸与芬芳族和脂肪族胺的直接酰胺化(Scheme1v)，探索效果以Ammonia-boraneasaCatalystfortheDirectAmidationofCarboxylicAcids为题颁发在有名杂志OrganicLetters上[1]。
反响前提优化
从前报导的化学计量的胺-硼烷介导的酰胺化请求羧酸与胺-硼烷的摩尔比为3:1，构成等量的酰胺，解决后回收2当量的羧酸。首先，探索人员根据该办法举行了一项新试验(Scheme2)，相干于苯甲酸(1a)，列入2当量苄胺(2a)和1当量苄胺-硼烷，以防止回收过多的酸。苄基苯甲酰胺(3aa)的产率从32%增加到90%(相干于酸)。跟着胺的响应增加，胺-硼烷的进一步增加，即应用6:5:1的羧酸∶胺:胺-硼烷的比例，构成93%的酰胺。
经过氨-硼烷(AB，4)的氨基转变也许很轻易地生成胺-硼烷，在10%AB催化下，二甲苯中回流举行1a和2a确当量反响，以96%的产率分别出酰胺3a，讲明AB是一种直接酰胺化的出色催化剂，应用氨-硼烷做为催化剂不用合成单个胺-硼烷。其余反响前提相同，不加AB仅得到7%的产品，阐通达催化剂的须要性。经过应用10%的三甲基胺-硼烷(5)和三乙胺-硼烷(6)阐通达胺-硼烷用于酰胺化的催化性质，别离得到产率为93%和91%的产品3aa(Scheme2)，抉择三烷基胺-硼烷是为了防止催化剂参加反响，生成对应酰胺。大多半推行例的反响在6小时内结尾，即便少量须要更长的反当令间(12小时之内)。应用沸点低于二甲苯的溶剂会增加反当令间且下降收率。另外，固然1%的AB足以推进3aa的构成，为使试验容易、重现性高，应用10%的催化剂。值得细致的是，当在2mmol范围下举行反当令，不须要应用迪安-斯塔克安设或增加分子筛来除掉水，真相上，列入多达3当量的水对该范围的产品收率没有影响。但是，在mmol范围下举行时，反响变得呆滞，如不除水，在12小时内构成77%的3aa。当应用迪安-斯塔克安设时，收率高达90%。
底物拓展
为摸索新办法的合用范围，以很高的产率制备了多种仲酰胺(3aa-3ag)(Figure1)。芬芳胺(苯胺，2b)以87%的收率得到3ab，10%的催化剂足以推进苯胺的酰胺化。比拟之下，硼酸催化的酰胺化反响须要25%的催化剂才具胜利酰胺化。伯脂肪胺(己胺，2c)以94%收率得到酰胺(3ac)，仲脂肪环己胺(2d)以98%的产率生成3ad，脂肪叔辛胺(2e)以22%的产率生成3ae，3ae低产率或者归因于胺的空间位阻。脂肪酸在与苄胺(2a)的反响中也具备卓越的耐受性；乙酸(1b)、己酸(1c)、环己烷羧酸(1d)和新戊酸(1e)别离以76%、99%、99%和89%的产率构成响应的酰胺(3ba3ea)。值得细致的是，应用硼酸催化的酰胺化，乙酸不能与任何具备庖代的苯胺酰胺化，为了阐明这一观看，苯胺2b用1b来酰化，以74%的产率得到酰胺3bb。苯甲酸同系物苯乙酸(1f)和3-苯基丙酸(1g)各自以定量产率(99%)得到响应的酰胺(3fa和3ga)。萘乙酸(1h)与1a、2c的反响中得到相同的成果。羧酸苯环上的给电子和吸电子庖代基对酰胺产率的影响很小，这也许经过对甲苯酸(1i)、对茴香酸(1j)和对硝基苯甲酸(1k)以及含卤素的4(三氟甲基)-(1l)、3-氟-(1m)、4-氯-(1n)、4溴-(1o)和4-碘苯甲酸(1p)均以高产率(97-99%)生成了酰胺(3ia-3pa)来阐明，除了3pa的产率(80%)和3ka的产率(66%)轻微下降。共轭烯酸也具备卓越的耐受性，2a与e-肉桂酸(1q)和巴豆酸(1r)反响，得到3qa和3ra，产率别离为99%和98%。烯酸(十一碳-10-烯酸(1s))和2a反响以98%的产率生成了酰胺3sa。杂芳族烟酸(1t)和吡啶甲酸(1u)以及杂环2-四氢呋喃酸(1v)和3-四氢呋喃酸(1w)与苄胺(2a)的反响得到了相同的成果，别离以99%、59%、94%和92%的产率得到响应的酰胺3ta-3wa。含醚的2-苯氧基乙酸(1x)和含羟基的扁桃酸(1y)与2a反响，得到酰胺3xa和3ya，产率别离为98%和84%。生物学和药理学相干的酸也合用于酰胺化，N-Boc庇护的甘氨酸(1z)、生物素(1aa)和布洛芬(1ab)与2a反响的收率别离为86%、69%和93%。多官能化的4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(1ac)也胜利地与N，N-二乙烯乙烷-1，2-二胺(2f)酰胺化，构成胃复安(3ac-f)，产率为88%。含有代表性的官能化胺，比如乙醇胺(2g)，与3-苯基丙酸(1g)反响，以99%的产率构成酰胺3gg。相同地，2-氨基乙硫醇(2h)与苯甲酸(1a)反响，以86%的产率供给响应的酰胺3ah。该当细致，应用3-硝基苯硼酸做为脱水催化剂，1g与1，2-氨基醇和硫醇的酰胺化别离生成响应的噁唑啉和噻唑啉。
为了考证这类酰胺化计划在或者生成酯的合成中是不是可行，在10mol%AB催化下，举行了苄胺与苯甲醇和苯甲酸1a比赛反响，得到酰胺与酯的比例为9:1。在二甲苯和均三甲苯回流温度下，在10mol%胺-硼烷催化下，苯甲醇和苯甲酸的反响的酯收率很低。这些成果解释了AB介导的酰胺化的高抉择性。在相同的反响前提下，由脂肪族仲胺合成的叔酰胺的产率比拟仲酰胺显著下降。1a与二苄胺(2i)的反响得到叔酰胺的产率小于30%。将AB确当量升高至0.5，反当令间从6小时拉长至12小时，直接酰胺化收率显著升高，合成了一系列叔酰胺(Figure2)。坚持1a固定，别离与具备两个苄基(2i)、一个苄基、一个烷基(2j)、两个烷基(2k)和一个环烷基(2l)的仲胺酰胺化，收率高达79%、70%、70%和63%。随后，坚持二苄胺(2i)固定，别离与己酸(1c)、苯乙酸(1f)和反式肉桂酸(1q)酰胺化，得到酰胺3ci-3qi的收率为63%、81%和78%。
反响机理
11B核磁共振波谱解析，这类AB催化酰胺化的机理与胺-硼烷介导的酰胺化亲近相干(Figure3)。首先胺与溶液中的氨-硼烷(ⅠinFigure3)举行转氨反响，构成新的胺-硼烷(ⅡinFigure3)，释放出氨，11B核磁共振从AB的22ppm(Figure4a)挪动到17ppm，对应新构成的胺硼烷(Figure4b，c)。跟着反响温度的抬高，胺-硼烷与三分子羧酸的三次连结脱氢加成，构成三酰氧基硼烷-胺络合物中心体(ⅢinFigure3)，在11B核磁共振谱中响应地挪动到δ2ppm(Figure4d)，与从前报导的这类络合物的位移值相般配。随后，酰胺的一部份通太甚子内交织络合物亲核加成反响，构成混杂羧酸-硼酸酐(ⅣinFigure3)。跟着反响的举行，在δ20ppm(Figure2e)下观看到该物资为混杂物。Ⅳ是反响中的活性催化剂，也许做为采纳胺的亲电试剂(Ⅳ-a)和增加到酸中的亲核试剂(Ⅳ-b)(Figure5)。Ⅳ-a与胺反响生成酰胺产品和Ⅳ-b。羧酸延续与生成的Ⅳ-b反响，释放水复活成Ⅳ-a。
对硼催化的酰胺化机理的探索讲明，羧酸-硼酸酐的自缩合产品也或者在催化反响中表现严重效用。经过11B核磁共振解析，由于反响中存在物资的化学位移宛如而变得推绝易切确判断。三酰氧基硼烷胺络合物和氧双(二酰氧基硼烷)都涌此刻δ2ppm邻近。三酰氧基硼烷、单酰氧基和二酰氧基混杂酸酐以及三酰氧基硼氧酸的位移都在δ18-20范围内，而且当存在硼酸时，反响或者结束。由于反响中存在过多的酸(10%)，不易构成硼酸。不思量切当的催化品种，胺从硼中置换羧酸的经过一贯陆续到全数的胺都反响完。反响中应用的轻微过多的羧酸仅留住酰胺产品和小量混杂酸酐，列入甲醇后，过多的酸被释放出来，构成混杂硼酸/酯，使δ19ppm处的峰变尖(Figure4f)。
小结
探索人员描绘了应用氨-硼烷(AB)为催化剂直接酰胺化办法，催化剂的负载量为10%，该办法也许以高产率从脂肪族以及芬芳族酸和胺生成仲酰胺，用50mol%的催化剂得到可采纳的叔酰胺产率。该办法的好处有；(I)易于合成(ii)催化剂的分子量特别低(iii)非色谱纯化(iv)关于小范围反响不须要共沸或分子筛除掉水(v)官能团庖代的胺（如氨基醇和氨基硫醇），也也许高产率的生成酰胺。
编者：不屈不挠
药物化学研发一部参考文件：
[1]Ammonia-boraneasaCatalystfortheDirectAmidationofCarboxylicAcidsOrg.Lett.,23,?
原文
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