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来源：ChemicalBook
背景及概述[1]
2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺是合成赛洛多辛的中间体。赛洛多辛(Silodosin，亦称西洛多辛)。赛洛多辛的化学名称为：2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺。赛洛多辛是日本桔生(Kissei)制药公司研发的α1-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生或肥大相关的症状。日本桔生制药公司与第一三共(DaiichiSankyo)制药公司合作申请，并于年5月在日本首次获得上市批准，使用的商品名是Urief。随后，桔生与第一三共还将赛洛多辛授权给美国华生(Watson)制药公司，后者于年8月获美国食品药品管理局(FDA)的批准，在美国上市。由日本第一三共制药公司进口的赛洛多辛胶囊制剂也于年在中国上市。
制备步骤1，2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷(III)的制备：反应瓶内加入2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚(II)36g，1，2-二溴乙烷40g，20％氢氧化钠30g，搅拌，加热，回流反应8小时。冷却至室温，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色油状物2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷(III)48g，收率85.6％。
步骤2，N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(IV)的制备：反应瓶内加入2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)]苯氧基溴乙烷(III)29g，邻苯二甲酰亚胺14.5g，DMAml，50℃搅拌反应1小时，加入氢氧化钾9g，回流反应1小时。冷至室温，加入ml水，抽滤，水洗，干燥得白色固体N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(IV)30g，收率84.7％，mp～℃。MS(m/z)：(M+)。
步骤3，2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(I)的制备：反应瓶内加入N-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(IV)21g，无水乙醇ml，85％水合肼3.0ml，加热搅拌回流1.5小时，减压浓缩，残余液用氯仿50ml×2提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得类白色固体12.5g，收率92.4％，mp58～60℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.44(brs，2H，-NH2)，3.10(t，2H，-CH2NH2)，4.04(t，2H，-CH2OAr)，4.37(q，2H，-CH2CF3)，6.89-7.26(m，4H，Ar-H)。MS(m/z)：(M+)。
应用[2]2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺可用于制备赛洛多辛。
方法如下：
于三颈反应瓶中加入1-(3-羟基丙基)-7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)(2.58g，10mmol)、2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)(2.58g，11mmol)和1，2-二氯乙烷35mL，室温和氮气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0g，14mmol)和乙酸(0.9g，15mmol)，升温至45-50℃，搅拌20小时，TLC检测反应结束。加入1N氢氧化钠淬灭反应，用1，2-二氯乙烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-7-氰基-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)4.1g，收率86.0％。
于反应瓶中加入2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-7-甲酰胺基-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)(2.5g，5mmol)和甲醇40mL，搅拌下加入S-(+)-扁桃酸(0.8g，5mmol)，并置于超声波发生器中震荡30分钟，将不溶物过滤，滤饼用乙醚和甲醇混合液10mL洗涤，干燥得到的白色固体用乙酸乙酯40mL和10％氢氧化钠40mL溶解，室温搅拌1小时后，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得白色固体赛洛多辛(I)0.88g，收率35.2％。
相比于现有技术，本合成方法，其优点是原料易得、工艺简洁，无需任何官能团的保护，可有效地控制成本和提高产品品质，促进该原料药的经济技术发展。#医药中间体#
参考文献[1][中国发明，中国发明授权]CN.72-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)]苯氧基乙胺的制备方法
[2][中国发明，中国发明授权]CN.3赛洛多辛的制备方法
