在家咋治白颠疯 http://m.39.net/pf/a_9328915.html
最近有一同事请教了一个问题，如下图所示的一个还原胺化反应，始终产生虚线框中的杂质（经结构确认），很是疑惑，百思不得其解。
单从杂质和产物的关系来看，杂质是产物和甲酸或甲酸衍生物反应之后生成的甲酰胺。首先我先询问了甲醇中有无甲酸检测出来，回答是没有检测，但是该杂质比较大，有2%-3%，甲醇中不可能有这么多甲酸。确实是这样，那会不会是金属离子催化导致的？这可能性也不大，甲醇是蒸出来的，不可能带金属。储存过程中，甲醇基本没有腐蚀性，含有金属离子的可能性也比较小。经过上述排除，基本可以确定杂质是还原过程产生的。
从结构组成来看，杂质比产物多个羰基，这个羰基很可能来自原料——对氟苯甲醛，中间可能有脱对氟苯的过程，而且具有较大的可能性，原因如下：
这个过程中的两个反应物是原料对氟苯甲醛和产物，二者量都很大，有很大反应的可能性。
对氟苯基负离子由于有强电负性氟的存在，有较好的稳定性，脱对氟苯理论可行。
接下来，我们将原料和产物反应试试看，看看能否得到目标杂质。产物的胺作为亲核试剂进攻醛基，形成氧负离子（碱性条件下生成的可能性很大）。在C1所连的四个基团中，按电负性从大到小排列，依次为胺基，对氟苯基，氢，氧负离子。氧负离子电负性最小，有强烈的给电子倾向，胺基作为电负性最大基团是第一离去基，这种情况下会重新得到产物和原料。对氟苯基作为第二离去基，也具有一定的离去可能性，对氟苯基离去就会得到目标杂质。氢为第三离去基，其离去得到对氟苯甲酰基胺的产物，不过氢的电负性较小，这种可能性极低。
因此目标杂质的产生很简单，就是原料和产物反应得到。要想避免该杂质的生成，一是要减量减少还原剂的用量，碱性不要太强。而是降低温度，防止脱对氟苯基。这个反应其实还有一个明显杂质就是对氟苄醇，醛的活性要比亚胺高，一般需要使用活性比硼氢化钠弱的还原剂，比如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，然后在弱酸条件下进行（活化亚胺）。这两种取代的硼氢化钠也有软碱的味道，对还原亚胺更有利。
总结一下，上述分析杂质产生机理步骤为：
要有杂质的确切结构，至少要有高分辨质谱分子量。
将杂质的结构与原料，产物，甚至主要中间体的结构进行比较，判断是否有结构碎裂。
判断最可能的碎裂方式。将各种碎裂方式汇总，选择符合电负性规律的方式。
判断实验条件是否与杂质产生的过程符合，并得出结论。
很多时候，杂质产生的机理可能不止一条，而且可能都是合理的。这时可以对比下各种机理可能性大小，选择最大可能性的一种机理。下面，介绍上述杂质产生的第二种机理（可能性不如第一种大，但是也比较合理。）
对正常的反应机理进行分析，发现其中与主反应不同的反应位点，这是判断杂质来源的第二种方法。
上图是产物的生成路线，其中M1和M2都能被还原得到产物。观察M1的分子结构可以发现，C1上有四个基团，按电负性大小排列，依次为羟基，氨基，对氟苯基，氢。羟基，氨基作为电负性大的基团，均可作为离去基。C2位上的羟基具有独对电子可以作为亲核试剂。因此M1既可以发生消除反应得到亚胺M2（E2消除，N原子上氢酸性强，容易接受碱的电子而离去），也可以发生分子内的亲核取代得到5元环状产物M2′（离去基为羟基，为类缩醛）和Mx（离去基为氨基，为缩醛，不稳定，容易返回生成苯甲醛）。
从反应情况来看，生成亚胺应该是主要反应。由于符合亲核取代反应的原则，M2′生成的可能性也不小，Mx的生成不符合离去活性最高的基团离去的原则，可能性较低。
对于M2′，N上氢的酸性较强，容易与碱结合离去，从而发生消除反应。消除有两个方向，一个是氧原子作为离去基，重新生成M1，另一个是对氟苯作为离去基（由于氟电子的强吸电性质，苯环缺电子，对氟苯负离子有一定的稳定性。）生成4,5-二氢-1,3-噁唑。
噁唑氮原子有孤对电子可以与醛基进行亲核加成（但是由于其亲核性较弱，因此与第一条路线相比，该条路线可能性稍低），然后与水加成，消除水，还原，开环得到杂质。具体生成过程如下：
总结：第二种方法以主反应的反应机理为研究起点，通过对机理中其他反应位点的发现来研究杂质的生成途径，目标性较差，主要是用来分析杂质谱，或杂质谱中的工艺杂质。第一种方法则是用来研究中间体或产物的降解产物，目标性强，但是对工艺杂质可能无能为力。因此，在分析杂质产生机理时，最好先尝试第一种方法，第一种方法得不到合理结果时，再尝试第二种分析方法。
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