多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种常见血液系统恶性肿瘤[1]。近年来由于新药、自体造血干细胞移植的广泛应用以及靶向治疗、免疫治疗的出现，MM治疗已取得显著进展；然而MM仍旧是一种无法治愈的血液肿瘤，几乎所有患者最终都会发展为难治（RRMM）甚至不治[2]。因此，深入研究RRMM细胞耐药的分子机制以及耐药克隆基因表达特征，确定新的治疗靶点，寻求新的干预策略，对提高RRMM疗效具有重要的理论及实际意义[3]。
中医药是中华民族的瑰宝，保护好、发掘好、发展好、传承好中医药是当代中国医药卫生工作者的担当和使命。上世纪七十年代，中国医院（中国医学科学院血液学研究所）与多家单位联合，从中药当归芦荟丸中发现有效成分靛玉红并成功用于治疗慢性粒细胞白血病。近年来，为了进一步挖掘中医药宝库中蕴含的精华，努力实现中医和中医药创造性转化和创新性发展，实现中医药的现代化，实验血液学国家重点实验室于十三五计划期间设立自主课题，鼓励科研人员深入研究靛玉红及其衍生物的作用机制及应用前景。经过不懈努力，近日，所院郝牧研究员、邱录贵主任团队在《eBioMedicine》期刊发表了题为“Indirubin-3’-monoximeactsasproteasomeinhibitor:Therapeuticapplicationinmultiplemyeloma”的研究论文。此研究首次发现并证实靛玉红衍生物Indirubin-3’-monoxime（I3MO）作为一种新型的蛋白酶体抑制剂在MM治疗中的新用途，可有效杀伤MM细胞，尤其在硼替佐米（BTZ）耐药的MM细胞中效果更为显著，并揭示其杀伤骨髓瘤细胞的分子机制及靶点。
作者应用MM细胞系、初诊及复发MM患者原代细胞等从体外及体内实验探索了I3MO对MM细胞的杀伤作用并阐明其作用的分子机制。研究首次报道，I3MO通过抑制蛋白酶体活性，降低去泛素化酶表达，增加MM细胞蛋白质载量，导致MM细胞蛋白稳态失衡，从而诱发MM细胞凋亡，抑制MM细胞存活。同时发现BTZ与I3MO联合应用可协同抑制MM细胞系及MM患者原代肿瘤细胞的生长。进一步应用异种移植小鼠模型和新型MM-PDX斑马鱼模型，证实了低剂量BTZ和I3MO联合治疗均能显著抑制骨髓瘤细胞的生长，达到BTZ常规剂量的治疗效果，起到减毒增效的作用。在深入的机制研究中，作者发现I3MO可有效抑制MM细胞糜蛋白酶样和半胱天冬酶样蛋白酶体活性，是一种新型的蛋白酶体抑制剂。I3MO可显著下调MM细胞蛋白酶体亚单位PA28γ（PSME3）和PA（PSME4）的mRNA及蛋白质表达水平。生物素标记的pulldown实验进一步证实蛋白酶体亚单位PA28γ和PA是I3MO直接的作用靶点，这一靶点与BTZ等蛋白酶体抑制剂的作用靶点完全不同。
临床MM患者GEO数据集分析结果显示，在MM患者细胞中，I3MO作用靶点PSME3和PSME4均过度表达，其表达水平与MM细胞的复发耐药性相关。Kaplan-Meier生存分析显示，PSME3或PSME4高水平表达的患者生存期显著缩短，患者预后差。敲降PSME3或PSME4的水平可显著抑制MM细胞的生长，提高MM细胞对BTZ的敏感性。体内研究也证实，下调PSME3或PSME4的水平可以抑制MM细胞在小鼠体内的增殖，延长荷瘤MM小鼠的存活时间。该结果提示临床上对硼替佐米治疗不敏感甚至耐药的患者，I3MO依然可获得较理想的治疗效果，将为复发难治MM患者的治疗提供新的策略。
此研究结果阐明了靛玉红衍生物I3MO是一种新型的蛋白酶体抑制剂，为临床应用I3MO治疗多发性骨髓瘤，尤其是复发难治骨髓瘤提供了实验和理论依据，为后续靛玉红衍生物的结构优化及药物研发奠定了坚实的实验基础。目前课题组与天津药物研究院有限公司深入合作，对靛玉红衍生物进行结构优化，已筛选出杀伤MM细胞效果较好的候选化合物并进行药效评价，拟申报国家一类新药。新型靛玉红衍生物有望成为复发难治多发性骨髓瘤患者的治疗选择，为MM患者造福，具有重大的社会意义和潜在的经济效益。
中国医院（中国医学科学院血液学研究所）郝牧研究员、邱录贵主任为本文的共同通讯作者。中国医院（中国医学科学院血液学研究所）主管技师于珍、博士生魏晓晶为并列第一作者。该项目获得国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的支持。
参考文献：
1.KumarSK,AndersonKC.ImmuneTherapiesinMultipleMyeloma.ClinCancerRes.Nov15;22(22):-.
2.ChimCS,KumarSK,OrlowskiRZ,CookG,RichardsonPG,GertzMA,GiraltS,MateosMV,LeleuX,AndersonKC.Managementofrelapsedandrefractorymultiplemyeloma:novelagents,antibodies,immunotherapiesandbeyond.Leukemia.Feb;32(2):-.
3.ManasanchEE,OrlowskiRZ.Proteasomeinhibitorsincancertherapy.NatRevClinOncol.Jul;14(7):-.
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