北京皮肤病哪个医院好 http://m.39.net/news/a_6508755.html过渡金属催化的烯烃双官能化是构建结构复杂分子的有效策略，其可以在碳碳双键上同时连接两个不同的反应基团构筑碳碳键或碳杂键，近年来吸引了合成化学家广泛的研究兴趣。对于更加挑战性的未活化烯烃双官能化研究，美国Scripps研究所的KearyM.Engle教授课题组报道了一系列过渡金属催化双导向基协助的烯烃1,2-双官能化反应，包括氢官能化、双碳官能化、碳胺化、碳硼化以及胺硼化等(图1a)，同时将一个亲核试剂和一个亲电试剂接到双键碳上。相对于已经被广泛研究的烯烃1,2-双官能化，未活化烯烃的1,1-双官能化反应报道较少。年，Hong和Baik课题组报道了钯催化的未活化烯烃与两个亲核试剂的1,1-双官能化反应(图1b)。而通过未活化烯烃与两个亲电试剂(bis-electrophiles)发生1,1-双官能化合成官能化杂环的反应尚未报道(图1c)。烯烃1,1-双官能化反应的关键步骤在于不稳定六元钯中间体的β-氢消除恢复烯烃结构，再进行后续的烯烃插入过程。同时作者推测可以利用不同钯环中间体的结构灵活性以及反应底物结构的差异来控制反应的区域选择性，实现可控的未活化烯烃1,1-双官能化和1,2-双官能化反应。图1.钯催化的未活化烯烃双官能化三氟甲基取代的含氮杂环是众多生物活性分子和药物分子的核心结构单元，由于氟原子的独特性质，三氟甲基的存在能够显著改善母体分子的电负性，生物有效性，代谢稳定性和亲脂性等物理化学性质。浙江理工大学陈铮凯副教授课题组和中国科学院大连化学与物理研究所吴小锋教授课题组合作，一直致力于三氟甲基取代含氮杂环的高效合成研究。近年来，发展了一系列三氟甲基合成子参与的串联环化反应构建含三氟甲基氮杂环的方法，在著名化学期刊Chem.Sci.,GreenChem.,Org.Lett.,Org.Chem.Front.,Adv.Synth.Catal.,Chem.Commun.,Chin.J.Chem.,J.Org.Chem.发表SCI论文二十余篇。近期，他们在未活化烯烃双官能化合成含三氟甲基氮杂环领域取得研究进展，发展了钯催化的底物结构控制的未活化烯烃区域选择性双碳氢官能化反应，以廉价易得的三氟乙酰亚胺氯(TFAICs)为三氟甲基合成子，构建了一系列三氟甲基取代的吲哚和氮-三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物（图2）。图2.钯催化的底物结构控制的未活化烯烃双官能化反应经过大量的条件筛选实验，作者确定了最优的反应条件：以邻碘苯胺制备的三氟乙酰亚胺氯和8-氨基喹啉修饰的4-戊烯酸衍生物为模型底物，Pd(hfac)2为催化剂，PPh3为配体，Na2CO3为碱，THF/PhCF3(v/v=4/1)为溶剂，在氮气氛围中于80°C下反应48小时。随后作者对反应的底物适用性进行了考察，一系列芳环上带有给电子或吸电子取代基的三氟乙酰亚胺氯都可以与γ,δ-烯烃发生1,1-双碳氢官能化反应实现[4+1]环化反应，以中等的收率得到2-三氟甲基取代的吲哚化合物(图3)。部分底物较低的反应收率来自于烯烃底物的残留以及三氟乙酰亚胺氯的分解。除了三氟甲基，其他多氟烷基，如二氟甲基、五氟乙基和七氟丙基，也可以接入到吲哚产物结构中。双键α和β位有取代基的烯烃也可以参与反应，但双键上的取代基则会抑制反应的进行。图3.γ,δ-烯烃的选择性1,1-双碳氢官能化反应合成三氟甲基取代的吲哚当作者采用β,γ-烯烃尝试该反应时，却得到了意料之外的氮-三氟乙酰基取代的吲哚啉产物。经过文献调研和产物结构分析，推测三氟乙酰亚胺氯在反应过程中发生水解得到带有邻碘芳基的三氟乙酰胺，后者可提供一个亲核反应位点和一个亲电反应位点，与烯烃发生1,2-双官能化实现[3+2]杂环化反应。经过简单的条件筛选，发现额外加入TEMPO可以有效促进反应进行。作者随后对该1,2-双官能化反应进行了底物范围考察，发现各种三氟乙酰亚胺氯以及α-取代的β,γ-烯烃均可以顺利参与反应，以中等到良好的收率得到氮-三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物(图4)。该反应整体产率明显高于γ,δ-烯烃的1,1-双碳氢官能化反应。图4.β,γ-烯烃的选择性1,2-双碳氢官能化反应合成氮-三氟乙酰基取代的吲哚啉在机理研究方面，作者进行了一系列控制实验，证明了在γ,δ-烯烃的选择性1,1-双碳氢官能化反应中，烯烃首先与三氟乙酰亚胺氯芳基上的碳碘键(而非酰亚胺碳氯键)发生Heck偶联，再发生分子内的Sp2碳氢活化构筑碳碳键。在β,γ-烯烃的选择性1,2-双碳氢官能化反应中，TEMPO以及水的加入可以在一定程度上提升反应的产率，说明三氟乙酰亚胺氯在反应过程中发生水解生成三氟乙酰胺进而参与反应。但是直接采用水解产物三氟乙酰胺与烯烃在标准条件下反应产率较低，说明三氟乙酰亚胺氯在反应中并不是快速水解为三氟乙酰胺。TEMPO对反应的促进作用具体原因尚不清晰，推测其可能在二价钯氧化加成到四价钯的过程中起到了促进作用。图5.反应的可能机理根据文献调研和控制实验结果分析，作者提出了该反应的可能机理：对于γ,δ-烯烃的1,1-双碳氢官能化反应，三氟乙酰亚胺氯的芳基碳碘键与零价钯发生氧化加成得到二价钯中间体A，其与烯烃的氨基喹啉导向基配位后发生烯烃双键的1,2-迁移插入反应得到六元环钯中间体C，后者发生β-氢消除得到Heck偶联产物D。之后三氟乙酰亚胺氯的碳氯键与零价钯发生氧化加成得到二价钯中间体E，后者发生类似的分子内双键迁移插入和β-氢消除反应得到3-氢吲哚G，最后发生双键异构化得到2-三氟甲基取代的吲哚产物。对于β,γ-烯烃的1,2-双碳氢官能化反应，发生类似Engle课题组报道的二价钯/四价钯机理。首先，三氟乙酰亚胺氯在反应体系中微量水的存在下发生水解得到三氟乙酰胺；同时烯烃与钯催化剂在导向基的协助下生成二价钯系物，后者与三氟乙酰胺发生亲核钯化过程得到中间体I。之后碳碘键和二价钯发生氧化加成得到四价钯中间体J，最后经过还原消除过程得到最终的氮-三氟乙酰基取代的吲哚啉产物。综上所述，作者报道了一种钯催化的未活化烯烃区域选择性双碳氢官能化反应，合成了一系列结构多样化的三氟甲基取代吲哚和氮三氟乙酰基取代的吲哚啉化合物。烯烃的结构控制了反应的区域选择性，廉价易得的三氟乙酰亚胺氯作为三氟甲基合成子方便地参与含三氟甲基氮杂环的构建。该反应丰富了过渡金属催化的未活化烯烃双官能化的反应类型，为合成结构多样化的杂环化合物提供了新思路。以上相关研究成果在线发表于化学领域著名期刊ChemicalScience，论文共同第一作者为浙江理工大学化学系硕士研究生杨合肥和王乐程，通讯作者为浙江理工大学陈铮凯副教授和大连化学与物理研究所吴小锋教授。该成果得到了浙江省自然科学基金(LY19B)以及K.C.Wong教育基金(GJTD--08)的经费支持。原文（扫描或长按
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