来源：ChemicalBook
背景及概述[1]
1-氯-6-溴异喹啉是一种医药中间体，可由1-氯-6-溴异喹啉为原料先氧化得到6-溴异喹啉-2-氧化物，然后通过三氯氧磷氯代后得到1-氯-6-溴异喹啉。
制备[1-2]
报道一、
S1：原料准备6-溴异喹啉克、1.5L的二氯甲烷以及有效含量80％的间氯过氧苯甲酸克，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量80％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天TLC显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物。
S2：取S1步骤产物混合物g，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入ml三氯氧磷并搅拌，将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至75-85℃反应30min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在TLC反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入4kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用ml水冲洗2次，洗完后，分为固相和水相。
S3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗用水相用乙酸乙酯1.5L萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液2.5L洗涤三次，用1.5L饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用g的-目的硅胶过柱，用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂A的比例，石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1。
报道二、
步骤1、(4溴苄基)(2，2二甲氧基乙基)胺(1)
将50g(.2mmol)4溴苯甲醛溶于ml甲苯中，加入28.4g(.2mmol)氨基乙醛二甲基缩醛。添加5.1g(27.0mmol)对甲苯磺酸一水合物后，将反应混合物在迪斯(DeanStark)装置中于回流加热。4小时后，将反应物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液(2x)和H2O洗涤。所合并的水层用甲苯萃取，所合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶于ml乙醇中，分小批加入5.11g(.1mmol)硼氢化钠。于室温搅拌2小时和静置过夜后，加入5.0ml乙酸，真空除去溶剂。将残余物加入二氯甲烷中，用H2O洗涤(2x)。用MgSO4干燥和蒸发后，获得60.5g标题化合物(粗产物)，将其未经进一步纯化进行使用。Rt＝0.80分钟。实测质量：.1/.1(M+H+)。
步骤2、N(4溴苄基)N(2，2二甲氧基乙基)4甲基苯磺酰胺(2)
将60.5g(4溴苄基)(2，2二甲氧基乙基)胺(1，粗产物)溶于ml二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。于0℃加入76.0g(.4mmol)对甲苯磺酰氯在ml二氯甲烷中的溶液，将溶液于室温搅拌。3小时后，将反应混合物用2NHCl和饱和NaHCO3溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，蒸发。最后进行硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)，得到59.9g标题化合物。Rt＝1.82分钟。实测质量：.1/.1(MOMe)。
步骤3、6溴异喹啉(3)
向机械搅拌的95.2g(.5mmol)AlCl3在ml二氯甲烷中的混悬液中加入59.9g(.8mmol)N(4溴苄基)N(2，2二甲氧基乙基)4甲基苯磺酰胺(2)在ml二氯甲烷中的溶液，将反应物于室温搅拌4小时。静置过夜后，将反应混合物倒在冰上，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。所合并的二氯甲烷溶液用1NNaOH(2x)和饱和NaHCO3溶液(2x)洗涤。用MgSO4干燥和蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化粗产物，得到17.5g标题化合物。Rt＝0.68分钟。实测质量：.1/.1(M+H+)。
步骤4、6溴异喹啉2氧化物(4)
在机械搅拌下向51.0g(.1mmol)6溴异喹啉(3)在ml二氯甲烷中的溶液中加入90.6g(.6mmol)3氯过苯甲酸(70％)。于室温搅拌4小时和静置过夜后，加入饱和NaHCO3溶液直至获得两层澄清的层。分离二氯甲烷溶液，用饱和NaCl溶液洗涤。水层用氯仿/异丙醇(3∶1)混合物萃取，合并有机层，再次用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将所获得的粗产物(53.0g)未经进一步纯化进行使用。Rt＝0.89分钟。实测质量：.2(M+H+)。
步骤5、1-氯-6-溴异喹啉(5)
将53.0g(.5mmol)6溴异喹啉2氧化物(4)在mlPOCl3中在回流条件下分两批进行加热。4小时后，将反应物冷却至室温，在机械搅拌下小心地倒在冰上。将水溶液用二氯甲烷萃取三次。所合并的有机层用MgSO4干燥，蒸发，获得42.8g标题化合物，将其未经进一步纯化进行使用。Rt＝1.64分钟。实测质量：.1/.2(M+H+)。#医药中间体#
参考文献
[1][中国发明，中国发明授权]CN201711340.2一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法
[2]FromPCTInt.Appl.,8077553,03Jul8
